RESEZIONI CHIRURGICHE R0 E RICERCA DELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI ( CANCER STEM CELLS, CSC) NEI CANCRI ASPORTATI

Rudolph Virchow ipotizzò, nel 1858, che il cancro originasse da cellule immature, indifferenziate (1).

 

Francesco Durante, nel 1874, e Julius Friedrich Cohnheim,nel 1875,  ipotizzarono che nei tessuti umani adulti possano rimanere residui embrionali silenti che, in seguito a stimoli patogeni, possano riattivarsi e generare il cancro (2,3).

 

 

Shinji Makino, nel 1959, per primo definì le cellule staminali tumorali come una piccola popolazione cellulare, all’interno del cancro, resistente alla chemioterapia, con caratteristiche cromosomiche  differenti  dalle cellule tumorali che costituiscono la massima parte del cancro (4).

 

Gli studi sperimentali degli anni ’70 hanno dimostrato che le cellule staminali tumorali sono capaci di dare origine a linee cellulari immortali ed a ricostituire tutte le popolazioni cellulari che costituiscono il cancro in cui sono state scoperte (5,6,7).

 

Le cellule staminali normali, definite dal loro potenziale di replicazione a lungo termine, dalla loro capacità di dare origine a una popolazione cellulare più differenziata in un determinato organo e di rinnovarsi e perpetuarsi dividendosi in due cellule figlie che sono identiche alle cellule madri e hanno le stesse proprietà di proliferazione, espansione e differenziazione, mantenendo così intatto il “pool” di cellule staminali.

 

La teoria delle cellule staminali tumorali è fondata su tre idee principali:

 

  • Il meccanismo che regola l’auto-rinnovamento e la perpetuazione del “pool” cellulare è lo stesso per le cellule staminali tumorali e le cellule staminali normali;
  • Le cellule staminali tumorali possono originare dalle cellule staminali normali;
  • I tumori maligni contengono un piccolo numero di cellule staminali tumorali, “cancer stem cells” (CSC), aventi un potenziale proliferativo infinito che conduce alla generazione ed allo sviluppo di tumori maligni. (8).

Le cellule staminali normali e le cellule tumorali maligne condividono la capacità di auto-rinnovarsi, per cui è possibile proporre che le cellule cancerose novizie si appropriano del meccanismo di divisione cellulare auto-rinnovante che è normalmente espresso nelle cellule staminali normali (8).

 

L’idea che le CSC siano alla base della carcinogenesi è supportata dal fatto che le CSC proliferano per tutta la vita e pertanto hanno più probabilità di accumulare le mutazioni genetiche carcinogenetiche che non le cellule tumorali più differenziate che hanno una minore durata di vita (9,10).

 

Le cellule staminali normali sono degne di nota per la vigilanza con cui la loro proliferazione è controllata e per l’attenzione con cui la loro integrità genetica è mantenuta. Invece le cellule cancerogene si riconoscono proprio per la perdita del controllo di questi meccanismi (11).

 

La teoria delle CSC è supportata dalla evidenza che la de-regolazione della funzione delle cellule staminali normali è legata alla carcinogenesi.

 

Molti geni che promuovono l’auto-rinnovamento sono oncogeni e molti geni che inibiscono l’auto-rinnovamento sono geni onco-soppressori (11). 

 

Il ruolo delle CSC è stato dimostrato nei cancri del cervello, della mammella,del polmone,del fegato,del pancreas,della prostata e del sistema emolinfopoietico.

 

Evidenze sperimentali hanno mostrato che le cellule staminali normali e le CSC esprimono differenti  biomarcatori. Pertanto con tecniche di biologia molecolare sarebbe possibile identificare e differenziare i due tipi cellulari.

 

Per esempio il marker di superficie CD133, conosciuto anche con il nome di Prominina 1, è una glicoproteina  transmembranaria che è considerata un indicatore di CSC. Tuttavia non è specifica delle CSC, perché la sua espressione è stata trovata nelle CSC ma anche in altre sottopopolazioni cellulari (12).

Un’altra tecnica di biologia molecolare proposta per l’identificazione delle CSC è la tecnica di esclusione del colorante vitale Hoescht (13).

 

L’ipotesi delle CSC è affascinante perché può spiegare il concetto di “malattia minimamente residua”.  Dopo una resezione chirurgica con zero residuo macroscopico (R0), anche la persistenza di una singola CSC in una “nicchia” (CSC niche), potrebbe dare origine ad una recidiva tumorale. Per di più, le CSC nelle nicchie potrebbero acquisire i tratti genetici che le rendono capaci di meccanismi di resistenza ai farmaci chemioterapici.

 

Con lo sviluppo di nuove tecnologie per la rilevazione di carcinomi al primo stadio e di tecniche chirurgiche finalizzate ad ottenere resezioni con zero residuo, i trattamenti del cancro hanno oggi intento curativo in molti casi. La chemioterapia e la radioterapia neo-adiuvante e adiuvante hanno lo scopo di ridurre il tasso di recidiva e metastasi. Nonostante questi progressi terapeutici, il tasso di mortalità globale per molti cancri rimane stabile. Questi deludenti risultati possono essere spiegati con alcune osservazioni. Il potenziale metastatico è acquisito nello stadio più precoce della vita del cancro e perfino la diagnosi ed il trattamento precoce talvolta non riescono ad evitare la diffusione sistemica delle cellule cancerose. Per di più, le cellule metastatiche rimangono in uno stato quiescente e danno origine ad una ripresa di malattia dopo un intervallo anche molto lungo di sopravvivenza libera da malattia. Le cellule metastatiche, in molti casi, hanno acquisito i tratti genetici di una resistenza alla chemio radioterapia, rendendo vani i trattamenti terapeutici.

 

La comprensione del ruolo delle CSC e delle loro implicazioni nell’oncogenesi, è importante nella strategia terapeutica dei pazienti oncologici, sia nella prospettiva di sperimentare farmaci biologici innovativi, sia al fine di  ricercare specifici biomarcatori per evitare e monitorare le recidive e le metastasi.

 

La scoperta delle nicchie,nelle quali le CSC risiedono in uno stato quiescente, è di cruciale importanza per il  “follow-up” dei pazienti anche dopo avere ottenuto una resezione chirurgica R0.

 

Se la diagnostica per immagini, unitamente alla medicina nucleare, riusciranno a svelare la presenza delle CSC nelle nicchie, recidive e metastasi tumorali potranno essere evitate e prevenute.  

 

  1. Vito D’Andrea

Presidente del Dottorato di Ricerca in “Tecnologie Avanzate in Chirurgia”

Sapienza Università di Roma, Dipartimento di Scienze Chirurgiche

 

 

  1. Molenaar JC. [From the library of the Netherlands Journal of Medicine. Rudolf Virchow: Die Cellularpathologie in ihrer Begrundung auf physiologische und pathologische Gewebelehre; 1858]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003 Nov 8;147(45):2236-44. PubMed PMID: 14640063. Epub 2003/12/03. Uit de bibliotheek van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Rudolf Virchow: die Cellularpathologie in ihrer Begrundung auf physiologische und pathologische Gewebelehre; 1858. dut.
  2. J C. Congenitales, quergestreiftes muskelsarkon der nireren. Virchows Arch. 1875;65:64.
  3. F D. Nesso fisio-pathologico tra la struttura dei nei materni e lagenesi di alcuni tumori maligni. Arch Memori eed Osservazioni di Chirugia Practica. 1874 (11):217-26.
  4. Makino S. The role of tumor stem-cells in regrowth of the tumor following drastic applications. Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum. 1959;15(Suppl 1):196-8. PubMed PMID: 14420161. Epub 1959/01/01. eng.
  5. Hamburger A, Salmon SE. Primary bioassay of human myeloma stem cells. The Journal of clinical investigation. 1977 Oct;60(4):846-54. PubMed PMID: 302265. Pubmed Central PMCID: PMC372433. Epub 1977/10/01. eng.
  6. Hamburger AW, Salmon SE. Primary bioassay of human tumor stem cells. Science (New York, NY). 1977 Jul 29;197(4302):461-3. PubMed PMID: 560061. Epub 1977/07/29. eng.
  7. Park CH, Bergsagel DE, McCulloch EA. Mouse myeloma tumor stem cells: a primary cell culture assay. Journal of the National Cancer Institute. 1971 Feb;46(2):411-22. PubMed PMID: 5115909. Epub 1971/02/01. eng.
  8. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001 Nov 1;414(6859):105-11. PubMed PMID: 11689955. Epub 2001/11/02. eng.
  9. Monzani E, Facchetti F, Galmozzi E, Corsini E, Benetti A, Cavazzin C, et al. Melanoma contains CD133 and ABCG2 positive cells with enhanced tumourigenic potential. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2007 Mar;43(5):935-46. PubMed PMID: 17320377. Epub 2007/02/27. eng.
  10. Morris RJ. Keratinocyte stem cells: targets for cutaneous carcinogens. The Journal of clinical investigation. 2000 Jul;106(1):3-8. PubMed PMID: 10880041. Pubmed Central PMCID: PMC314368. Epub 2000/07/06. eng.
  11. Shackleton M. Normal stem cells and cancer stem cells: similar and different. Seminars in cancer biology. 2010 Apr;20(2):85-92. PubMed PMID: 20435143. Epub 2010/05/04. eng.
  12. Welte Y, Adjaye J, Lehrach HR, Regenbrecht CR. Cancer stem cells in solid tumors: elusive or illusive? Cell communication and signaling : CCS. 2010;8(1):6. PubMed PMID: 20459772. Pubmed Central PMCID: PMC2880310. Epub 2010/05/13. eng.
  13. Hadnagy A, Gaboury L, Beaulieu R, Balicki D. SP analysis may be used to identify cancer stem cell populations. Experimental cell research. 2006 Nov 15;312(19):3701-10. PubMed PMID: 17046749. Epub 2006/10/19. eng.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prof. Vito D’Andrea

Presidente del Dottorato di Ricerca in “Tecnologie Avanzate in Chirurgia”

Sapienza Università di Roma, Dipartimento di Scienze Chirurgiche, viale Regina Elena, 324, 00161 ROMA

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Ultima modifica il Martedì, 04 Ottobre 2016 08:37
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